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Jul 09, 2023

Interrupção não invasiva do sangue

Biologia das Comunicações volume 6, número do artigo: 806 (2023) Citar este artigo 549 Acessos 1 Detalhes da Altmetric Metrics O macaco-sagui-comum (Callithrix jacchus) é uma espécie de crescente proeminência

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 806 (2023) Citar este artigo

549 acessos

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

O macaco sagui comum (Callithrix jacchus) é uma espécie de crescente destaque nas neurociências devido ao seu pequeno tamanho, facilidade de manuseio, reprodução rápida e suas características cerebrais funcionais e estruturais compartilhadas com os primatas do Velho Mundo. Com a crescente atenção na modelagem de doenças cerebrais humanas em saguis, compreender como administrar agentes terapêuticos ou neurotrópicos ao cérebro do sagui de forma não invasiva é de grande importância pré-clínica. Em outras espécies, incluindo humanos, o ultrassom focalizado transcraniano (tFUS) auxiliado por microbolhas injetadas intravenosamente provou ser um método transitório, confiável e seguro para romper a barreira hematoencefálica (BHE), permitindo a passagem focal de agentes terapêuticos que não de outra forma, não atravessam prontamente as junções endoteliais estreitas da BBB. A lacuna crítica que abordamos aqui é documentar parâmetros para interromper o BBB de forma confiável e segura em saguis usando tFUS. Ao integrar nossos atlas cerebrais de saguis e ao usar um sistema de direcionamento estereotáxico específico para saguis, conduzimos uma série de experimentos sistemáticos de sonicação transcraniana em nove saguis. Demonstramos os efeitos da frequência central, pressão acústica, período de ruptura e duração, estabelecemos uma dose mínima de microbolhas, estimamos o tempo de eliminação das microbolhas e estimamos a duração que a BBB permanece aberta à passagem. A interrupção bem-sucedida da BBB é relatada in vivo com agentes de contraste baseados em ressonância magnética, bem como coloração com azul de Evans avaliada ex vivo. A histologia (coloração com hematoxilina e eosina) e a imuno-histoquímica indicam que a BBB pode ser aberta de forma segura e confiável com os parâmetros derivados desses experimentos. A série de experimentos aqui apresentados estabelece métodos para perturbar de forma segura, reprodutível e focal a BBB usando tFUS no macaco sagui comum que pode servir como base para a administração não invasiva de agentes terapêuticos ou neurotrópicos.

O foco deste manuscrito é estabelecer parâmetros para romper com segurança a barreira hematoencefálica (BHE) no macaco sagui comum (Callithrix jacchus), uma espécie de crescente destaque nas neurociências. A BBB regula a permeabilidade das moléculas ao parênquima cerebral, constituído por endotélio capilar que impede a entrada de moléculas com peso de ~400 Da1. Em outras espécies de modelagem pré-clínica (por exemplo, ratos, camundongos, macacos, coelhos, porcos), o ultrassom focalizado transcraniano (tFUS) tornou-se um meio confiável para contornar injeções intracerebrais invasivas e permitir a entrega do agente interrompendo transitoriamente o BBB2,3,4, 5,6,7,8,9. O valor da aplicação da tFUS para interromper de forma não invasiva e local a BBB no modelo do sagui é potencialmente tremendo - por exemplo, aproveitando o curto intervalo entre nascimentos do sagui e a expectativa de vida relativamente curta, a tFUS pode ser usada como um método longitudinal e não invasivo de neuromodulação10, rastreamento neuronal11,12, ou mesmo entrega focal de medicamentos13 para um modelo de doença ao longo da vida. Com um córtex lisencefálico e arquitetura cortical mais semelhante aos humanos do que aos roedores, os saguis são ideais para tFUS, permitindo um direcionamento simplificado através do córtex quando comparados aos cérebros altamente dobrados de outras espécies de primatas.

A lacuna crítica abordada aqui é documentar a capacidade de abrir de forma confiável e não invasiva a BBB no sagui usando tFUS auxiliada por cavitação de microbolhas. Microbolhas são micelas microscópicas (~1–10 μm) cheias de gás que podem ser injetadas sistemicamente logo antes da estimulação ultrassônica18. Em pressões acústicas mais baixas, as microbolhas oscilam (cavitação estável) e quando expostas a pressão suficiente podem entrar em colapso (cavitação inercial) e liberar um poderoso jato líquido através do endotélio que pode potencializar a entrega do agente18,19,20. Com uma miríade de agentes neuromoduladores ou terapêuticos disponíveis que demonstraram cruzar a BHE como resultado da cavitação de microbolhas mediada por ultrassom , a compreensão dos parâmetros para abrir a BHE no sagui levará inevitavelmente a inúmeras aplicações neurocientíficas. Esperamos que esta técnica tenha ampla aplicação na pesquisa translacional de saguis, especialmente para aplicações de neurodesenvolvimento, fornecendo um meio de rastrear o surgimento neuropatológico da disfunção do circuito de forma não invasiva desde uma idade jovem.